Apprendre Pharmacologie depuis zéro
Avant cela : Physiologie humaine
1Ce qu’étudie la pharmacologie
La pharmacologie est l’étude de la façon dont les médicaments agissent sur l’organisme. Un médicament est une substance chimique qui modifie une fonction de l’organisme, comme un antidouleur, un antibiotique ou un comprimé contre l’hypertension.
La discipline comporte deux moitiés faciles à distinguer :
- La pharmacocinétique est ce que l’organisme fait au médicament : comment il est absorbé, distribué, dégradé et éliminé.
- La pharmacodynamie est ce que le médicament fait à l’organisme : à quelle cible il se lie et quel effet en découle.
Chaque médicament a une dénomination commune (par exemple le paracétamol) et souvent plusieurs noms de marque. Les dénominations communes indiquent généralement la classe du médicament par leur terminaison :
- « -olol » (aténolol, propranolol) : bêtabloquants.
- « -pril » (ramipril) : inhibiteurs de l’ECA. « -sartan » (losartan) : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.
- « -statine » (simvastatine) : statines, qui abaissent le cholestérol. « -prazole » (oméprazole) : inhibiteurs de la pompe à protons, qui réduisent l’acidité gastrique.
Auto-évaluation Une question demande comment un médicament est absorbé, métabolisé dans le foie et excrété par les reins. De quelle partie de la pharmacologie s’agit-il ?
- La pharmacocinétique
- La pharmacodynamie
- La pharmacogénétique
- La toxicologie
Réponse: La pharmacocinétique. L’absorption, le métabolisme et l’excrétion sont ce que l’organisme fait au médicament : la pharmacocinétique. La pharmacodynamie est l’inverse, l’effet du médicament sur sa cible.
2Pharmacocinétique : le parcours d’un médicament
Retenez les quatre étapes avec ADME :
- Absorption : le médicament entre dans le sang. Une dose intraveineuse est biodisponible à 100 %. Un comprimé l’est souvent moins, car le foie dégrade une partie du médicament avant qu’il n’atteigne la circulation (effet de premier passage).
- Distribution : le médicament se répand dans les tissus. De nombreux médicaments se lient aux protéines plasmatiques, surtout l’albumine ; seul le médicament libre agit. Les médicaments liposolubles franchissent plus facilement la barrière hémato-encéphalique.
- Métabolisme : principalement dans le foie, souvent par les enzymes du cytochrome P450 (CYP). Un inhibiteur enzymatique augmente le taux des autres médicaments ; un inducteur enzymatique le diminue.
- Excrétion : principalement par les reins. En cas d’insuffisance rénale, les médicaments éliminés par le rein s’accumulent, donc on réduit la dose ou on allonge l’intervalle.
La demi-vie (t½) est le temps nécessaire pour que le taux plasmatique diminue de moitié. La plupart des médicaments suivent une élimination d’ordre un : la même fraction est éliminée à chaque demi-vie.
C = C₀ × (1/2)t / t½
Avec des doses régulières, le taux atteint un état d’équilibre après environ 4 à 5 demi-vies. Une dose de charge est une première dose plus élevée qui atteint plus vite le taux cible.
Auto-évaluation Un médicament a une demi-vie de 4 heures. Son taux plasmatique est de 64 mg/L. Aucune autre dose n’est administrée. Quel est le taux après 12 heures ?
- 0 mg/L
- 16 mg/L
- 21,3 mg/L
- 8 mg/L
Réponse: 8 mg/L. 12 heures font 3 demi-vies : 64 → 32 → 16 → 8 mg/L. 16 mg/L s’arrête après deux divisions par deux ; 21,3 divise par 3 au lieu de diviser trois fois par deux. Le taux n’atteint jamais zéro après un nombre fixe de divisions par deux.
3Pharmacodynamie : récepteurs et réponses
La plupart des médicaments agissent sur un récepteur, une protéine à laquelle se lie normalement un messager naturel (comme l’adrénaline ou l’acétylcholine). D’autres agissent sur des enzymes, des canaux ioniques ou des transporteurs.
- Un agoniste se lie au récepteur et l’active. Le salbutamol est un agoniste bêta-2 qui dilate les voies respiratoires.
- Un antagoniste se lie au récepteur sans l’activer et bloque l’agoniste. La naloxone bloque les récepteurs opioïdes.
- Un agoniste partiel n’active le récepteur que partiellement, même quand tous les récepteurs sont occupés.
Un antagoniste compétitif déplace la courbe dose–réponse vers la droite : il faut plus d’agoniste, mais le même maximum peut être atteint. Un antagoniste non compétitif diminue la réponse maximale.
La puissance est la quantité de médicament nécessaire pour obtenir un effet. La dose qui donne la moitié de l’effet maximal est la CE50 (EC50) ; une CE50 plus basse signifie un médicament plus puissant. L’efficacité est l’effet maximal que le médicament peut produire.
L’index thérapeutique est le rapport entre la dose toxique et la dose efficace. Les médicaments à index étroit, comme la warfarine, la digoxine, le lithium et la gentamicine, nécessitent une surveillance étroite.
Auto-évaluation Le médicament A a une EC50 de 2 mg et le médicament B une EC50 de 20 mg. Les deux atteignent le même effet maximal. Quelle affirmation est correcte ?
- A a une efficacité supérieure à celle de B
- A est dix fois plus sûr que B
- A est plus puissant ; leur efficacité est la même
- B est plus puissant ; leur efficacité est la même
Réponse: A est plus puissant ; leur efficacité est la même. A nécessite moins de médicament pour le même effet, donc il est plus puissant. Les deux atteignent le même maximum, donc l’efficacité est égale. Confondre puissance et efficacité est l’erreur la plus courante ; l’EC50 seule ne dit rien de la sécurité.
4Comment raisonner sur un médicament
Vous ne pouvez pas mémoriser tous les médicaments, mais vous pouvez raisonner à partir de quelques faits. Suivez ces étapes :
- Nommez la classe à partir du nom du médicament ou de la question.
- Rappelez la cible et le mécanisme : quel récepteur, quelle enzyme ou quel canal, et s’il est activé ou bloqué.
- Prédisez les effets à partir du mécanisme. Les effets recherchés et les effets indésirables viennent souvent de la même cible dans des organes différents.
- Pensez à la cinétique : quel organe élimine le médicament, quelles interactions modifient son taux, et quels patients (âge avancé, maladie rénale ou hépatique) demandent des précautions.
- Rappelez la surveillance et l’antidote. Par exemple la vitamine K annule la warfarine, la protamine annule l’héparine et la naloxone annule les opioïdes.
5Un exemple détaillé
Raisonnez à partir du mécanisme. Essayez de prédire l’étape suivante avant de l’ouvrir.
Exemple détailléUn patient asthmatique reçoit du propranolol contre l’hypertension. Pourquoi est-ce un problème ?
1La terminaison « -olol » montre que le propranolol est un bêtabloquant, un antagoniste des récepteurs bêta-adrénergiques.
2Les récepteurs bêta-1 se trouvent surtout dans le cœur : les bloquer diminue la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Les récepteurs bêta-2 se trouvent dans le muscle lisse des voies respiratoires, où l’adrénaline dilate les bronches.
3Le propranolol est non sélectif : il bloque les récepteurs bêta-1 et bêta-2. L’aténolol et le bisoprolol sont plus cardiosélectifs (bêta-1).
4Bloquer les récepteurs bêta-2 des voies respiratoires permet aux bronches de se rétrécir. Dans l’asthme, cela peut déclencher un bronchospasme sévère.
Cela s’oppose aussi à l’inhalateur de secours du patient, le salbutamol, qui est un agoniste bêta-2.
5L’effet recherché (bêta-1, cœur) et l’effet dangereux (bêta-2, poumons) viennent du même médicament agissant sur deux types de récepteurs.
Réponse Le propranolol est un bêtabloquant non sélectif ; le blocage des récepteurs bêta-2 des voies respiratoires peut provoquer un bronchospasme, il est donc évité dans l’asthme.
6Erreurs fréquentes
- Confondre la puissance (quantité de médicament nécessaire) et l’efficacité (importance de l’effet maximal).
- Inverser les interactions enzymatiques. Un inhibiteur ralentit la dégradation, donc le taux de l’autre médicament augmente ; un inducteur le fait baisser.
- Croire qu’un médicament a disparu après deux demi-vies. Il en reste alors 25 % ; après environ 5 demi-vies, il reste environ 3 %.
- Intervertir les antidotes : vitamine K pour la warfarine, protamine pour l’héparine.
- Oublier l’effet de premier passage, qui touche les médicaments pris par voie orale mais pas ceux administrés par voie intraveineuse.
- Traiter un antagoniste compétitif comme s’il diminuait l’effet maximal. Cela correspond à un antagoniste non compétitif.
Auto-évaluation Un patient sous simvastatine, dégradée par le CYP3A4, commence la clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4. Que devient la simvastatine ?
- Elle est transformée plus vite en sa forme active
- Rien, car les deux médicaments ont des cibles différentes
- Son taux augmente, ce qui accroît le risque d’atteinte musculaire
- Son taux baisse, donc le cholestérol augmente
Réponse: Son taux augmente, ce qui accroît le risque d’atteinte musculaire. Un inhibiteur ralentit l’enzyme, donc la simvastatine s’accumule et des effets indésirables comme la myopathie deviennent plus probables. Choisir un taux plus bas est le sens inverse : c’est ce que fait un inducteur enzymatique.
7À quoi ressemblent les questions d’examen
- Facile (termes clés et faits) : définitions et faits classiques. Ce que signifie la demi-vie, ce qu’est un antagoniste, quel médicament traite l’anaphylaxie (l’adrénaline) ou une crise d’asthme aiguë (un agoniste bêta-2 de courte durée d’action).
- Moyen (application des notions) : mécanismes et cinétique. Comment agit une classe de médicaments, comment une interaction modifie un taux, comment l’insuffisance rénale modifie une dose.
- Difficile (cas et analyse) : un cas de patient. Vous reconnaissez une toxicité ou une interaction dangereuse, l’expliquez à partir du mécanisme, ou calculez un taux à partir de la demi-vie.
Pour les questions difficiles, revenez à la cible. La plupart des effets indésirables et des interactions découlent du mécanisme ou de l’organe qui élimine le médicament.
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