Išmokite Farmakologija nuo nulio
Prieš tai: Žmogaus fiziologija
1Ką tiria farmakologija
Farmakologija tiria, kaip vaistai veikia organizmą. Vaistas yra cheminė medžiaga, keičianti kūno funkciją, pavyzdžiui, nuskausminamasis, antibiotikas ar spaudimo tabletė.
Dalykas turi dvi lengvai atskiriamas dalis:
- Farmakokinetika yra tai, ką organizmas daro vaistui: kaip jis absorbuojamas, pasiskirsto, skaidomas ir šalinamas.
- Farmakodinamika yra tai, ką vaistas daro organizmui: su kokiu taikiniu jis jungiasi ir koks poveikis seka.
Kiekvienas vaistas turi generinį pavadinimą (pavyzdžiui, paracetamolis) ir dažnai kelis prekinius pavadinimus. Generinių pavadinimų galūnė dažnai rodo vaisto klasę:
- „-olol“ (atenololis, propranololis): beta blokatoriai.
- „-pril“ (ramiprilis): AKF inhibitoriai. „-sartan“ (losartanas): angiotenzino II receptorių blokatoriai.
- „-statin“ (simvastatinas): statinai, mažinantys cholesterolį. „-prazol“ (omeprazolis): protonų siurblio inhibitoriai, mažinantys skrandžio rūgštį.
Savikontrolė Klausimas klausia, kaip vaistas absorbuojamas, metabolizuojamas kepenyse ir išskiriamas per inkstus. Kuri farmakologijos dalis tai?
- Farmakodinamika
- Farmakogenetika
- Farmakokinetika
- Toksikologija
Atsakymas: Farmakokinetika. Absorbcija, metabolizmas ir išskyrimas yra tai, ką organizmas daro vaistui: farmakokinetika. Farmakodinamika yra priešingai, vaisto poveikis taikiniui.
2Farmakokinetika: vaisto kelionė
Keturis etapus įsiminkite pagal ADME:
- Absorbcija (Absorption): vaistas patenka į kraują. Į veną suleista dozė yra 100 % prieinama. Tabletė dažnai mažiau, nes kepenys dalį suskaido prieš jai pasiekiant kraujotaką (pirmojo praėjimo metabolizmas).
- Pasiskirstymas (Distribution): vaistas pasklinda į audinius. Daug vaistų jungiasi su plazmos baltymais, daugiausia albuminu; veikia tik laisvas vaistas. Riebaluose tirpūs vaistai lengviau praeina kraujo ir smegenų barjerą.
- Metabolizmas (Metabolism): daugiausia kepenyse, dažnai citochromo P450 (CYP) fermentų. Fermento inhibitorius didina kitų vaistų koncentraciją; fermento induktorius ją mažina.
- Išskyrimas (Excretion): daugiausia per inkstus. Esant inkstų nepakankamumui, inkstų šalinami vaistai kaupiasi, todėl dozė mažinama arba intervalas pailginamas.
Pusamžis (t½) yra laikas, per kurį plazmos koncentracija sumažėja perpus. Dauguma vaistų paklūsta pirmos eilės eliminacijai: per kiekvieną pusamžį pašalinama ta pati dalis.
C = C₀ × (1/2)t / t½
Duodant reguliarias dozes, koncentracija pasiekia pastovią būseną maždaug po 4–5 pusamžių. Pradinė dozė (loading dose) yra didesnė pirmoji dozė, greičiau pasiekianti tikslinę koncentraciją.
Savikontrolė Vaisto pusamžis 4 valandos. Jo koncentracija plazmoje 64 mg/L. Daugiau dozių neduodama. Kokia koncentracija po 12 valandų?
- 0 mg/L
- 16 mg/L
- 21,3 mg/L
- 8 mg/L
Atsakymas: 8 mg/L. 12 valandų yra 3 pusamžiai: 64 → 32 → 16 → 8 mg/L. 16 mg/L sustoja po dviejų perpus sumažėjimų; 21,3 dalija iš 3, užuot tris kartus sumažinus perpus. Koncentracija niekada nepasiekia nulio per nustatytą perpus sumažėjimų skaičių.
3Farmakodinamika: receptoriai ir atsakai
Dauguma vaistų veikia receptorių, baltymą, prie kurio paprastai jungiasi natūralus pasiuntinys (pavyzdžiui, adrenalinas ar acetilcholinas). Kiti veikia fermentus, jonų kanalus ar pernešėjus.
- Agonistas jungiasi prie receptoriaus ir jį aktyvina. Salbutamolis yra beta-2 agonistas, plečiantis kvėpavimo takus.
- Antagonistas jungiasi prie receptoriaus jo neaktyvindamas ir blokuoja agonistą. Naloksonas blokuoja opioidų receptorius.
- Dalinis agonistas receptorių aktyvina tik iš dalies, net kai užimti visi receptoriai.
Konkurencinis antagonistas pastumia dozės ir atsako kreivę į dešinę: reikia daugiau agonisto, bet galima pasiekti tą patį maksimumą. Nekonkurencinis antagonistas sumažina didžiausią atsaką.
Stiprumas (potency) yra tai, kiek vaisto reikia poveikiui. Dozė, duodanti pusę didžiausio poveikio, yra EC50; mažesnis EC50 reiškia stipresnį vaistą. Veiksmingumas (efficacy) yra didžiausias poveikis, kurį vaistas gali sukelti.
Terapinis indeksas yra toksinės ir veiksmingos dozės santykis. Vaistus su siauru indeksu, tokius kaip varfarinas, digoksinas, ličio preparatai ir gentamicinas, reikia atidžiai stebėti.
Savikontrolė Vaisto A EC50 yra 2 mg, o vaisto B – 20 mg. Abu pasiekia tą patį didžiausią poveikį. Kuris teiginys teisingas?
- A dešimt kartų saugesnis nei B
- A stipresnis; jų veiksmingumas toks pat
- A veiksmingumas didesnis nei B
- B stipresnis; jų veiksmingumas toks pat
Atsakymas: A stipresnis; jų veiksmingumas toks pat. A reikia mažiau vaisto tam pačiam poveikiui, todėl jis stipresnis. Abu pasiekia tą patį maksimumą, taigi veiksmingumas lygus. Painioti stiprumą ir veiksmingumą yra dažniausia klaida; vien EC50 nieko nesako apie saugumą.
4Kaip samprotauti apie vaistą
Neįmanoma įsiminti kiekvieno vaisto, bet galima samprotauti iš kelių faktų. Naudokite šiuos žingsnius:
- Įvardykite klasę pagal vaisto pavadinimą ar klausimą.
- Prisiminkite taikinį ir mechanizmą: kuris receptorius, fermentas ar kanalas ir ar jis aktyvinamas, ar blokuojamas.
- Numatykite poveikį pagal mechanizmą. Pageidaujamas poveikis ir šalutiniai poveikiai dažnai kyla iš to paties taikinio skirtinguose organuose.
- Pagalvokite apie kinetiką: kuris organas šalina vaistą, kokios sąveikos keičia jo koncentraciją ir kuriems pacientams (senyvo amžiaus, sergantiems inkstų ar kepenų ligomis) reikia atsargumo.
- Prisiminkite stebėseną ir priešnuodį. Pavyzdžiui, vitaminas K panaikina varfarino poveikį, protaminas – heparino, o naloksonas – opioidų.
5Išspręstas pavyzdys
Samprotaukite pagal mechanizmą. Pabandykite numatyti kitą žingsnį prieš jį atverdami.
Išspręstas pavyzdysAstma sergančiam pacientui kraujospūdžiui mažinti paskirtas propranololis. Kodėl tai problema?
1Galūnė „-olol“ rodo, kad propranololis yra beta blokatorius, beta adrenoreceptorių antagonistas.
2Beta-1 receptorių daugiausia yra širdyje: juos blokuojant mažėja širdies susitraukimų dažnis ir kraujospūdis. Beta-2 receptorių yra kvėpavimo takų lygiuosiuose raumenyse, kur adrenalinas plečia bronchus.
3Propranololis yra neselektyvus: jis blokuoja beta-1 ir beta-2 receptorius. Atenololis ir bisoprololis labiau kardioselektyvūs (beta-1).
4Blokuojant beta-2 receptorius kvėpavimo takuose bronchai gali susiaurėti. Sergant astma tai gali sukelti sunkų bronchų spazmą.
Jis taip pat veikia prieš paciento greitosios pagalbos inhaliatorių, salbutamolį, kuris yra beta-2 agonistas.
5Pageidaujamas poveikis (beta-1, širdis) ir pavojingas poveikis (beta-2, plaučiai) kyla iš to paties vaisto, veikiančio dviejų tipų receptorius.
Atsakymas Propranololis yra neselektyvus beta blokatorius; beta-2 receptorių blokavimas kvėpavimo takuose gali sukelti bronchų spazmą, todėl sergant astma jo vengiama.
6Dažnos klaidos
- Painiojamas stiprumas (kiek vaisto reikia) ir veiksmingumas (koks didelis didžiausias poveikis).
- Fermentų sąveikos supainiojamos atvirkščiai. Inhibitorius sulėtina skaidymą, todėl kito vaisto koncentracija didėja; induktorius ją mažina.
- Manoma, kad vaisto nebelieka po dviejų pusamžių. Tada lieka 25 %; po maždaug 5 pusamžių lieka apie 3 %.
- Sukeičiami priešnuodžiai: vitaminas K varfarinui, protaminas heparinui.
- Pamirštamas pirmojo praėjimo metabolizmas, kuris veikia per burną vartojamus vaistus, bet ne į veną leidžiamus.
- Konkurencinis antagonistas laikomas mažinančiu didžiausią poveikį. Tai daro nekonkurencinis antagonistas.
Savikontrolė Pacientas, vartojantis simvastatiną, kurį skaido CYP3A4, pradeda vartoti klaritromiciną, CYP3A4 inhibitorių. Kas nutinka simvastatinui?
- Jis greičiau paverčiamas aktyvia forma
- Jo koncentracija didėja, didindama raumenų pažeidimo riziką
- Jo koncentracija mažėja, todėl cholesterolis didėja
- Nieko, nes du vaistai turi skirtingus taikinius
Atsakymas: Jo koncentracija didėja, didindama raumenų pažeidimo riziką. Inhibitorius sulėtina fermentą, todėl simvastatinas kaupiasi ir šalutiniai poveikiai, tokie kaip miopatija, tampa labiau tikėtini. Koncentracijos sumažėjimas yra priešinga kryptis: tai daro fermento induktorius.
7Kaip atrodo egzamino uždaviniai
- Lengvi (pagrindinės sąvokos ir faktai): apibrėžimai ir klasikiniai faktai. Ką reiškia pusamžis, kas yra antagonistas, kuris vaistas gydo anafilaksiją (adrenalinas) ar ūmų astmos priepuolį (trumpo veikimo beta-2 agonistas).
- Vidutiniai (sąvokų taikymas): mechanizmai ir kinetika. Kaip veikia vaistų klasė, kaip sąveika keičia koncentraciją, kaip inkstų nepakankamumas keičia dozę.
- Sunkūs (atvejai ir analizė): paciento atvejis. Atpažįstate toksiškumą ar pavojingą sąveiką, paaiškinate ją pagal mechanizmą arba iš pusamžio apskaičiuojate koncentraciją.
Sunkiems klausimams grįžkite prie taikinio. Dauguma nepageidaujamų poveikių ir sąveikų išplaukia iš mechanizmo arba organo, kuris šalina vaistą.
Mokykitės žingsnis po žingsnio programėlėjeMokykitės žingsnis po žingsnio programėlėje