Вивчайте тему «Фармакологія» з нуля
Перед цим: Фізіологія людини
1Що вивчає фармакологія
Фармакологія — це наука про те, як ліки діють на організм. Ліки — це хімічна речовина, що змінює функцію тіла, як-от знеболювальне, антибіотик чи таблетка від тиску.
Предмет має дві половини, які легко розрізнити:
- Фармакокінетика — це те, що організм робить з ліками: як вони всмоктуються, розподіляються, розщеплюються й виводяться.
- Фармакодинаміка — це те, що ліки роблять з організмом: з якою мішенню вони зв’язуються і який ефект настає.
Кожні ліки мають міжнародну непатентовану назву (наприклад, paracetamol) і часто кілька торгових назв. Міжнародні назви зазвичай показують клас ліків закінченням:
- «-olol» (atenolol, propranolol): бета-блокатори.
- «-pril» (ramipril): інгібітори АПФ. «-sartan» (losartan): блокатори рецепторів ангіотензину II.
- «-statin» (simvastatin): статини, що знижують холестерин. «-prazole» (omeprazole): інгібітори протонної помпи, що зменшують кислотність шлунка.
Самоперевірка Запитання питає, як ліки всмоктуються, метаболізуються в печінці й виводяться нирками. Яка це частина фармакології?
- Токсикологія
- Фармакогенетика
- Фармакодинаміка
- Фармакокінетика
Відповідь: Фармакокінетика. Всмоктування, метаболізм і виведення — це те, що організм робить з ліками: фармакокінетика. Фармакодинаміка — навпаки, вплив ліків на свою мішень.
2Фармакокінетика: шлях ліків
Запам’ятайте чотири етапи за абревіатурою ADME:
- Всмоктування (Absorption): ліки потрапляють у кров. Внутрішньовенна доза є доступною на 100%. Таблетка часто менше, бо печінка розщеплює частину до того, як вона досягає кровообігу (метаболізм першого проходження).
- Розподіл (Distribution): ліки розподіляються в тканини. Багато ліків зв’язуються з білками плазми, переважно альбуміном; діє лише вільна частина. Жиророзчинні ліки легше проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр.
- Метаболізм (Metabolism): переважно в печінці, часто ферментами цитохрому P450 (CYP). Інгібітор ферменту підвищує рівень інших ліків; індуктор ферменту знижує його.
- Виведення (Excretion): переважно нирками. За ниркової недостатності ліки, що виводяться нирками, накопичуються, тому дозу зменшують або подовжують інтервал.
Період напіввиведення (t½) — це час, за який рівень у плазмі падає вдвічі. Більшість ліків підпорядковуються елімінації першого порядку: в кожен період напіввиведення видаляється однакова частка.
C = C₀ × (1/2)t / t½
За регулярних доз рівень досягає стаціонарного стану приблизно через 4–5 періодів напіввиведення. Навантажувальна доза — це більша перша доза, що швидше досягає цільового рівня.
Самоперевірка Ліки мають період напіввиведення 4 години. Їхній рівень у плазмі — 64 mg/L. Додаткових доз не дають. Який рівень через 12 годин?
- 0 mg/L
- 16 mg/L
- 21,3 mg/L
- 8 mg/L
Відповідь: 8 mg/L. 12 годин — це 3 періоди напіввиведення: 64 → 32 → 16 → 8 mg/L. 16 mg/L зупиняється після двох зменшень удвічі; 21,3 ділить на 3 замість того, щоб зменшити втричі вдвічі. Рівень ніколи не досягає нуля за скінченну кількість зменшень удвічі.
3Фармакодинаміка: рецептори та відповіді
Більшість ліків діє на рецептор — білок, з яким зазвичай зв’язується природний посередник (як-от адреналін чи ацетилхолін). Інші діють на ферменти, іонні канали чи транспортери.
- Агоніст зв’язується з рецептором і активує його. Salbutamol — бета-2-агоніст, що розширює дихальні шляхи.
- Антагоніст зв’язується з рецептором, не активуючи його, і блокує агоніст. Naloxone блокує опіоїдні рецептори.
- Частковий агоніст активує рецептор лише частково, навіть коли зайнято кожен рецептор.
Конкурентний антагоніст зсуває криву «доза–відповідь» праворуч: потрібно більше агоніста, але можна досягти того самого максимуму. Неконкурентний антагоніст знижує максимальну відповідь.
Потужність (potency) — скільки ліків потрібно для ефекту. Доза, що дає половину максимального ефекту, — це EC50; нижчий EC50 означає потужніші ліки. Ефективність (efficacy) — максимальний ефект, який можуть дати ліки.
Терапевтичний індекс — це відношення токсичної дози до ефективної. Ліки з вузьким індексом, як-от warfarin, digoxin, lithium і gentamicin, потребують ретельного моніторингу.
Самоперевірка Ліки A мають EC50 2 mg, а ліки B — EC50 20 mg. Обидва досягають однакового максимального ефекту. Яке твердження правильне?
- A мають вищу ефективність, ніж B
- A потужніші; їхня ефективність однакова
- A у десять разів безпечніші за B
- B потужніші; їхня ефективність однакова
Відповідь: A потужніші; їхня ефективність однакова. A потребують менше ліків для того самого ефекту, тож вони потужніші. Обидва досягають того самого максимуму, тож ефективність однакова. Плутати потужність і ефективність — найпоширеніший промах; сам по собі EC50 нічого не каже про безпеку.
4Як міркувати про ліки
Ви не можете запам’ятати кожні ліки, але можете міркувати з кількох фактів. Використовуйте такі кроки:
- Назвіть клас за назвою ліків або запитанням.
- Пригадайте мішень і механізм: який рецептор, фермент чи канал і чи його активують, чи блокують.
- Передбачте ефекти з механізму. Бажані ефекти й побічні дії часто походять від тієї самої мішені в різних органах.
- Подумайте про кінетику: який орган виводить ліки, які взаємодії змінюють їхній рівень і яким пацієнтам (похилий вік, хвороби нирок чи печінки) потрібна обережність.
- Пригадайте моніторинг і зворотну дію. Наприклад, вітамін K скасовує дію warfarin, protamine скасовує дію гепарину, а naloxone — опіоїдів.
5Розв’язаний приклад
Міркуйте з механізму. Спробуйте передбачити наступний крок, перш ніж його відкрити.
Розв’язаний прикладПацієнту з астмою призначили propranolol від високого тиску. Чому це проблема?
1Закінчення «-olol» показує, що propranolol — це бета-блокатор, антагоніст бета-адренергічних рецепторів.
2Бета-1-рецептори здебільшого в серці: їх блокада знижує частоту серцевих скорочень і тиск. Бета-2-рецептори є в гладких м’язах дихальних шляхів, де адреналін розширює бронхи.
3Propranolol неселективний: він блокує бета-1- і бета-2-рецептори. Atenolol і bisoprolol більш кардіоселективні (бета-1).
4Блокада бета-2-рецепторів у дихальних шляхах дозволяє бронхам звужуватися. За астми це може спровокувати тяжкий бронхоспазм.
Він також діє проти інгалятора швидкої допомоги пацієнта, salbutamol, який є бета-2-агоністом.
5Бажаний ефект (бета-1, серце) і небезпечний ефект (бета-2, легені) походять від одних ліків, що діють на двох типах рецепторів.
Відповідь Propranolol — неселективний бета-блокатор; блокада бета-2-рецепторів у дихальних шляхах може спричинити бронхоспазм, тому його уникають за астми.
6Типові помилки
- Плутати потужність (скільки ліків потрібно) та ефективність (наскільки великий максимальний ефект).
- Плутати напрямок взаємодій ферментів. Інгібітор уповільнює розщеплення, тож рівень іншого препарату зростає; індуктор змушує його падати.
- Думати, що ліки зникли після двох періодів напіввиведення. Тоді лишається 25%; після приблизно 5 періодів напіввиведення лишається близько 3%.
- Плутати антидоти: вітамін K для warfarin, protamine для гепарину.
- Забувати метаболізм першого проходження, який впливає на ліки, прийняті всередину, але не на внутрішньовенні.
- Вважати, що конкурентний антагоніст знижує максимальний ефект. Це робить неконкурентний антагоніст.
Самоперевірка Пацієнт приймає simvastatin, який розщеплюється CYP3A4, і починає приймати clarithromycin, інгібітор CYP3A4. Що відбувається із simvastatin?
- Він швидше перетворюється на свою активну форму
- Його рівень зростає, збільшуючи ризик ураження м’язів
- Його рівень падає, тож холестерин зростає
- Нічого, бо два препарати мають різні мішені
Відповідь: Його рівень зростає, збільшуючи ризик ураження м’язів. Інгібітор уповільнює фермент, тож simvastatin накопичується, і побічні ефекти, як-от міопатія, стають імовірнішими. Вибір нижчого рівня — зворотний напрямок: так діє індуктор ферменту.
7Як виглядають екзаменаційні запитання
- Легкий (ключові терміни та факти): означення та класичні факти. Що означає період напіввиведення, що таке антагоніст, які ліки лікують анафілаксію (адреналін) або гострий напад астми (короткодіючий бета-2-агоніст).
- Середній (застосування понять): механізми та кінетика. Як діє клас ліків, як взаємодія змінює рівень, як ниркова недостатність змінює дозу.
- Складний (випадки й аналіз): випадок пацієнта. Ви розпізнаєте токсичність або небезпечну взаємодію, пояснюєте її з механізму або обчислюєте рівень за періодом напіввиведення.
Для складних запитань поверніться до мішені. Більшість побічних ефектів і взаємодій випливає з механізму або з органа, що виводить ліки.
Вивчайте крок за кроком у застосункуВивчайте крок за кроком у застосунку