Клиническая фармакокинетика: задачи с пошаговыми решениями
Бесплатные задачи по теме Клиническая фармакокинетика с рисунками, подсказками и подробными решениями. Каждый раз новые значения, трёх уровней: период полувыведения, уровни и нагрузочные дозы, клиренс, Vd, S и F, составление режима и коррекция при почечной недостаточности.
Изучите тему «Клиническая фармакокинетика» с нуля
Перед этим: Расчёт доз, Фармацевтические расчёты
1Что происходит с дозой
Фармакокинетика описывает, как уровень препарата в крови меняется со временем. Клиническая фармакокинетика использует простую модель для выбора доз: организм — одна хорошо перемешанная камера с объёмом распределения (Vd) и клиренсом (CL).
Большинство препаратов выводится по кинетике первого порядка: за каждый час удаляется одна и та же доля препарата, а не одно и то же количество. Поэтому уровень уменьшается вдвое после каждого периода полувыведения.
Эта модель применяется для препаратов с узким терапевтическим диапазоном, таких как аминогликозиды, ванкомицин, теофиллин, фенитоин и дигоксин. Все значения в этом уроке — типичные числа из учебников для тренировки.
2Период полувыведения и константа скорости элиминации
Константа скорости элиминации k (в h⁻¹) и период полувыведения t½ связаны друг с другом:
k = ln 2 / t½ = 0,693 / t½ C = C₀ · e−kt = C₀ · (1/2)t/t½
На графике с логарифмической осью концентрации (полулогарифмический график) распад первого порядка — это прямая линия. По двум уровням C₁ и C₂, взятым с интервалом Δt:
k = ln(C₁/C₂) / Δt
При регулярных дозах или инфузии уровень растёт до равновесного: через n периодов полувыведения он достигает 1 − (1/2)ⁿ от него, около 97% через 5 периодов полувыведения.
Самопроверка Уровень падает с 8 mg/L до 2 mg/L за 6 часов. Каков период полувыведения?
- 1,5 h
- 3 h
- 4 h
- 6 h
Ответ: 3 h. 8 → 4 → 2 — это два уменьшения вдвое за 6 h, поэтому t½ = 3 h. По формуле: k = ln(8/2)/6 = 0,231 h⁻¹ и t½ = 0,693/0,231 = 3 h.
3Нагрузочная и поддерживающая доза
Нагрузочная доза сразу заполняет объём распределения до целевого уровня. Поддерживающая доза возмещает выведенное, поэтому в равновесном состоянии скорость поступления равна скорости выведения.
LD = Vd × Ctarget / (S × F) поддерживающая скорость = CL × Css / (S × F)
- S — солевой фактор: доля соли, являющаяся активным препаратом, например 0,8 для аминофиллина (теофиллин) и 0,92 для фенитоина натрия.
- F — биодоступность: доля пероральной дозы, достигающая крови, 1 для внутривенных доз.
- Vd часто дан на kg (L/kg): сначала умножьте на массу.
При введении доз каждые τ часов средний равновесный уровень равен Css,avg = S·F·доза/(CL·τ).
Самопроверка Vd = 0,5 L/kg, масса 80 kg, цель 10 mg/L. Препарат вводится в виде соли с S = 0,8 (внутривенно). Какова нагрузочная доза?
- 320 mg
- 400 mg
- 500 mg
- 6,25 mg
Ответ: 500 mg. Vd = 0,5 × 80 = 40 L. Нужно активного препарата: 40 × 10 = 400 mg; деление на S = 0,8 даёт 500 mg соли. 320 mg умножает на S вместо деления.
4Пики, минимальные уровни и функция почек
При быстром внутривенном введении доз уровень падает от пика до минимума в течение интервала дозирования τ. Чтобы достичь выбранных пика и минимума:
τ = ln(Cpeak/Ctrough) / k доза = Vd × (Cpeak − Ctrough)
Многие препараты выводятся почками. Клиренс креатинина оценивают по уравнению Кокрофта — Голта: CrCl = (140 − возраст) × масса/(72 × SCr в mg/dL), × 0,85 для женщин.
Для препарата, выводимого почти полностью почками, дозу масштабируют пропорционально клиренсу (доза × CrCl/норма) или удлиняют интервал (τ × норма/CrCl). Если почками выводится только доля fe, доля дозы по Деттли равна Q = 1 − fe·(1 − CrCl/норма).
5Разобранный пример
Проходите каждый шаг и предсказывайте следующий, прежде чем открывать его. Все значения придуманы для тренировки.
Разобранный примерПериод полувыведения гентамицина у пациента 3 h. Цель: пик 8 mg/L и минимум 1 mg/L. Считая, что дозы вводятся внутривенно быстро, какой интервал дозирования нужен?
1k = 0,693 / 3 = 0,231 h⁻¹
2Уровень должен упасть с 8 до 1 mg/L, то есть в 8 раз.
τ = ln(8/1) / 0,231 = 2,079 / 0,231 = 9,0 h
38 → 4 → 2 → 1 — это три уменьшения вдвое: 3 × 3 h = 9 h. Ответ сходится.
Ответ Интервал дозирования составляет 9 h; на практике его округляют до удобного значения и проверяют уровни.
6Типичные ошибки и экзаменационные вопросы
- Использование 1/t½ вместо 0,693/t½ для k.
- Использование log₁₀ вместо натурального логарифма ln.
- Забывание умножить Vd или CL «на kg» на массу.
- Умножение на S или F вместо деления.
- Введение полной нагрузочной дозы, когда у пациента уже есть некоторый уровень: нужна только разность.
Лёгкий: k и t½, уровень через заданное время, равновесное состояние и простая нагрузочная доза. Средний: поддерживающие скорости, S и F, k по двум уровням, Vd и CL. Сложный: интервал и доза по пику и минимуму, коррекция при нарушении функции почек, средние равновесные уровни и инфузии до равновесного состояния.
Самопроверка Инфузия начата без нагрузочной дозы. Период полувыведения 6 h. Какая примерно доля равновесного уровня достигается через 12 h?
- 100%
- 25%
- 50%
- 75%
Ответ: 75%. 12 h — это два периода полувыведения: 1 − (1/2)² = 0,75, то есть 75%. 25% — часть, которой ещё не хватает. Равновесное состояние наступает примерно через 5 периодов полувыведения, здесь через 30 h.
Изучайте шаг за шагом в приложенииИзучайте шаг за шагом в приложении